מרק סרונו - מגזין לרופאים

אונקולוגיה

.RAS : , ובקיצור Rat Sarcoma סרטניים מסוג סרקומה, וקראה לווירוס .HRAS על שמה של הארווי הוספה לשם הווירוס "קידומת" והוא כונה ) וירוס Werner Kirsten( שלוש שנים מאוחר יותר גילה וורנר קירשטיין .K דומה, שזכה לקידומת '70- גילויים מרגשים בשנות ה בידוד מעבדתי של הווירוסים מחוללי הסרטן איפשר בהמשך לזהות 1977- , ב 70- את האונקוגנים והחלבונים המתמירים בהם. בסוף שנות ה HaRAS-MSV , זוהו המבנים של הגנים מחוללי הסרטן בווירוסים 1979- וב Kirsten RAS( Ki-RAS-MSV- ) ו Harvey RAS murine sarcoma virus( ). הסתבר כי הגנים המתמירים בווירוסים אלו murine sarcoma virus הם תוצרי חיבור (רקומבינציה) של מרכיבים של רטרו-וירוסים ושל רצפים מהגנים של חולדות ועכברים. , שהיה הגורם המתמיר RSV , הגן הוויראלי של src באותן שנים בודד גם הגן דומה לתאי המאכסן. DNA על ידי ראוס. גם הוא הכיל רצף 1911- שתואר ב האנלוגים התאיים של הגנים המתמירים נמצאו שמורים מאוד בין מיני בעלי חיים שונים. גילויים אלו עוררו התרגשות ותדהמה. נשאלה השאלה, לשם של כל בעלי החיים מכיל גנים המעוררים התמרה סרטנית? DNA- מה ה ) והרולד ורמוס Michael Bishop( ההסבר לתופעה ניתן על ידי מייקל בישופ הוויראלי והתאי. הם הראו src ), ששיבטו ומיפו את הגן Harold Varmus( , הקיים בכל c-src , נגזר מגן תאי דומה v-src שהגן הוויראלי האונקוגני בעלי החוליות. גן זה הוטמע בווירוס בתהליך של רקומבינציה שבמהלכו תפקיד חשוב בהפעלה של חלוקת c-src הוא עבר שינויים. לגן התאי תאים, ולאחר מכן פעולתו מופסקת. גנים כאלו הוגדרו כ"פרוטואונקוגנים". עבר שינוי שבו הוא איבד חלק רגולטורי src במהלך הטמעתו בווירוס, הגן טרמינלי של החלבון, שחשוב להפסקת פעילותו בתום גירוי. C- בקצה ה לכן הוא מראה פעילות יתר, ובכך הוא הופך לאונקוגן. כך הראו בישופ וורמוס שסרטן יכול להיות מושרה על ידי שינויים בגנים תאיים נורמליים. ההסבר וההוכחות של בישופ וורמוס לתפקידם של פרוטואונקוגנים ולהפיכתם לאונקוגנים זיכו אותם מעט מאוחר יותר בפרס נובל לשנת . שמותיהם של הפרוטואונקוגנים התאיים בתאי בעלי החוליות קיבלו 1989 .v , והאונקוגנים הוויראליים שנגזרו מהם – את הקידומת c את הקידומת

ההתקדמות שנעשתה בעשורים האחרונים בחקר הסרטן ובטיפול בו מבוססת על ההבנה, שממאירות נגרמת משינויים במבנה וברצף של של התא הסרטני. שינויים אלו מקנים לו תכונות סרטניות הכוללות DNA- ה צמיחה ללא צורך בגירוי חיצוני, העדר תגובה לגירויים מעכבי צמיחה, ,DNA- העדר תגובת "התאבדות" (מוות תאי מתוכנת) בתגובה לנזק ב יכולת חלוקה אינסופית – התגברות על הזדקנות התא, יכולת להפעיל אנגיוגנזה – לשפעל לעצמו אספקת דם, יכולת לחדור לרקמות בהתפשטות מקומית וגרורתית ויכולת התחמקות ממערכת החיסון. שני סוגים עיקריים של שינויים בגנים מוליכים להתפתחות ממאירות ולהתקדמותה. האחד, שיתוק של גנים המונעים התפתחות סרטן ), והשני, הפעלת יתר של גנים מעוררי צמיחת tumor suppressor genes( תאים. בהפעלת יתר בלתי מבוקרת, גנים אלו הופכים למעוררי סרטן היא החשובה ביותר, RAS ונקראים אונקוגנים. משפחת האונקוגנים הנחקרת ביותר, והמתבטאת בסוגי הסרטן הרבים ביותר מבין האונקוגנים הידועים. גילויה תרם ועודנו תורם להבנת המנגנונים התאיים בתהליך ההתמרה הסרטנית והתקדמותה, ולניסיונות לפתח תרופות כנגד הסרטן. התגובה של גידולים סרטניים לטיפול התרופתי תלויה לעתים בקיומן או .RAS – אונקוגן עיקרי ממשפחת KRAS בהעדרן של מוטציות מפעילות בגן לכן, מציאת קיומן של מוטציות כאלו הפכה לחלק מהתהליך האבחנתי, בעיקר בסרטן המעי הגס. שני סוגים עיקריים של שינויים בגנים  גורמים להתפתחות ממאירות: האחד, שיתוק של גנים המונעים התפתחות סרטן, והשני, הפעלת יתר של גנים מעוררי צמיחת תאים בפרט, משקף מרכיב KRAS , והאונקוגן RAS חקר האונקוגנים ממשפחת עיקרי, הן בהתקדמות בחקר הסרטן והן בתרגומם של ממצאי מעבדה מחקריים לעולם האבחנה והטיפול בחולי סרטן. בסקירה זו נביא מספר בעבר, על משמעותו ברוטינה KRAS אבני דרך עיקריות בידע שנצבר על הקלינית היום, ועל תקוות למשמעות אפשרית שלו בעתיד. הפרטים ההיסטוריים מהעבר אינם בהכרח החשובים ביותר: הם המעניינים ביותר בעיניי. ההשקפה על משמעות האונקוגן בתהליך האבחנתי כיום נובעת מהיותי פתולוג, המאמין שכל מידע הקיים ברקמה הסרטנית, ויכול לשרת את ההחלטה על טיפול תרופתי, הוא חלק מהאבחון הפתולוגי. תקוותיי לעתיד שיובעו כאן, הן תוצר של אופטימיות מקצועית – שגם אם אינה לגמרי ריאלית, היא הכרחית לתפקודו היעיל של הרופא החוקר. העבר: אונקוגנים ויראליים .DNA- שנה לפני גילוי ה 40- ההיסטוריה של גילוי האונקוגנים מתחילה כ ) תיאר לראשונה וירוס הגורם Francis Peyton Rous( פייטון ראוס 1911- ב לצורה מדבקת של סרטן מסוג פיברוסרקומה בתרנגולות. הווירוס שהוא , גרם להתמרה סרטנית בתאים Rous Sarcoma Virus – RSV , תיאר ) ולחקר מנגנונים cell lines( שהודבקו בו. הווירוס שימש ליצירת שורות תאים .1966- בהתפתחות הסרטן, וראוס שגילה אותו זכה על כך בפרס נובל ב אעבור כאן לרגע לנקודה אישית, לא מדעית. כשראוס קיבל את פרס הנובל האמור, הייתי ילד בן תשע. בעיתונים הישראליים הייתה באותה שנה תהודה רבה לפרס הנובל, עקב זכייתו של עגנון בפרס. אני זוכר את החרדה שאחזה בי כשקראתי על ראוס ותגליתו. שנה לפני כן מת דודו של אבי, משה שרת, מסרטן, וכל בני המשפחה היו לידו בתקופה האחרונה של חייו. ידעתי שווירוסים גורמים למחלות מדבקות. אם סרטן נגרם מווירוס, חשבתי, הריהו מדבק וקרוב להכות גם בבני משפחתי. כנראה שלא הייתי היחיד בעולם שחשש. מבוגרים וחכמים ממני מצאו פתרונות יצירתיים יותר לחשש דומה. הטענה הייתה, שכיוון שהסרטן אינו מחלה מדבקת, הממצאים המעבדתיים הקשורים לאונקוגנים / אונקווירוסים הם אמנם מעניינים וחשובים אך אינם רלוונטיים לסרטן שנים חלפו מאז שראוס פרסם את עבודתו 55 , האנושי. מתוך תפיסה זו . ההכרה בגדולתה 87 ועד שהיא זכתה להכרה הראויה בהיותו בן 32 בגיל : ג'ניפר הארווי 1964- של תגליתו נבעה מתגלית דומה נוספת שפורסמה ב ) זיהתה וירוס נוסף בחולדות עם סרטן מסוג לאוקמיה. Jennifer Harvey( היא הבחינה שהזרקת חומר גידולי לוולדות חולדה גורמת להם לגידולים

בישופ וורמוס הראו שסרטן יכול להיות  מושרה על ידי שינויים בגנים תאיים נורמליים. ההסבר שנתנו לתפקיד הפרוטואונקוגנים ולהפיכתם לאונקוגנים זיכה אותם בפרס נובל

7