בילינסון - כלכליסט, מוסף גנטיקה וחדשנות

ד ר

ו י

ק

נ ג

ב

ט

ת

ק י

גסטרו “הבטן הרכה” של הקרוהן והקוליטיס פרופ’ איריס דותן, מנהלת המערך לגסטרואנטרולוגיה במרכז רפואי רבין (בתי החולים בילינסון והשרון): “אנו מנסים להתאים לכל חולה טיפול תפור אישית, למנוע התקפים של מחלות מעי דלקתיות ובעתיד לבלום את התפרצותן אצל אנשים בסיכון” 200- הן אומנם לא קטלניות, אבל פוגעות באחד מכל כ ישראלים וגורמות לסבל רב: מחלות מעי דלקתיות ) – קרוהן וקוליטיס Inflammatory Bowel Diseases , IBD ( כיבית, עשויות להוות נטל כבד על איכות חיי החולה ומשפחתו אלף חולים במחלות 46- ועל כלכלת הבריאות. בישראל כ מעי דלקתיות, רבים מהם צעירים. בצפון אמריקה בלבד, עלות המחלות האלה מגיעה לשבעה מיליארד דולר בשנה וכוללת עלויות אשפוז וטיפול, אובדן ימי עבודה, השלכות פסיכוסוציאליות, ניסויים קליניים, פיתוח תרופות ועוד. מחקרים שנעשו בארה”ב הראו שעלות הטיפול הישירה אלף 30- בחולה במחלת מעי דלקתית עשויה להגיע לכ דולר בשנה. כאשר מחלה כזאת מלווה גם במתח ודיכאון, גורמים שיש להם קשר הדוק למערכת העיכול, העלויות הללו עשויות לזנק פי שניים ויותר. בשנים האחרונות יש התקדמות גדולה הן בתחום הריצוף הגנטי, המאפשר לרצף ביעילות דגימות מהמטופל (כמו ורקמת מעי), הן ביישום שיטות של בינה DNA דגימות מלאכותית ולמידת מכונה והן באסטרטגיות של טיוב הטיפול וגישה רב תחומית. התקדמות זו מאפשרת לנו כיום להביט קדימה בתקווה. אנו מאמינים שבתוך חמש עד עשר שנים מהמקרים הבדיקה מאתרת שינוי שגורם למחלה אבל לא בטוח כלל שהיא תתבטא בילד במהלך חייו. לסיכון הזה אנו אחוז, אבל 100 קוראים “חדירות”: יש מחלות עם חדירות של 70 , אחוז בלבד – כלומר 30 יש מחלות שהחדירות בהן היא אחוז מהעוברים עם השינוי הגנטי הזה יוולדו כאנשים בריאים. בדיקת אקסום טריו היא דרך יחידה כיום למנוע מראש מחלות קשות. ועדיין, לא פעם עולה דילמה פילוסופית, מוסרית ואתית, מתי נכון להפסיק היריון. הבדיקה כלולה בסל הבריאות רק כשהיא מתבצעת לאחר הלידה, כאשר היכולת להשפיע על המחלה היא נמוכה בהרבה. גם כך, היא מאפשרת לתכנן את המשפחה לעתיד ולהבטיח שהמחלה התורשתית תיבלם, כל עוד אין מניעה להפסיק היריון מטעמי דת. ביצוע הבדיקה כבר בשלב ההיריון אינו נכלל בסל ועולה אלפי שקלים, אבל הבשורה היא שבידינו היכולת להעלים את רוב המחלות הגנטיות, כתלות במימון ובשאלות של אתיקה רפואית. בישראל, שבה יש ביקוש חסר תקדים בעולם לבדיקות היריון, אנו צופים שהבדיקות האלה יהפכו עם הזמן למקובלות וימלאו תפקיד חשוב במניעת מחלות קשות – זאת, כמובן, לאחר שיסתיימו מחקרים לגבי יעילותן במניעת מחלות גנטיות שונות אל מול שכיחות המצבים שבהם לא תתקבל תשובה חד-משמעית.

י ח

ה

מ ו

מ ב

מ

כ

–

ן ו

ר

ל

ח

נ ג

ש

י ט

ן מ

ק

ר ו

ה

ר

ב

ה

י ב

ע ו נ

י ל

ן ו ס נ

ר ”

ד

הגנטיקה הצילה את דניאלה

פרופ’ גל מרקל

פרופ’ לינה באסל שלמון

גנטיקה רפואת הדור הבא – כבר ועכשיו פרופ’ לינה באסל שלמון, מנהלת מכון רקנאטי לגנטיקה בבילינסון: “בדיקת ריצוף גנומי של העובר וההורים, הנעשית בזמן ההיריון כחלק מדיקור מי שפיר, מאתרת טעויות בדנ”א ומאפשרת למנוע לידת ילדים עם מחלות גנטיות קשות” עד כמה ניתן לטפל במחלות גנטיות קיימות? התשובה היא שכמעט ולא. בהרבה מחלות גנטיות עיקר הנזק כבר נעשה בזמן התפתחות העובר, ולאחר הלידה הבעיה כבר עלולה להיות בלתי הפיכה. גם אם נמצא טיפולים גנטיים מדהימים, בחלק מהמחלות נוכל לתת אותם רק בשלב מאוחר מדי להשגת שינוי משמעותי. הדגש בעולם הגנטיקה, אם כן, הוא על רתימת הידע למניעת מחלות לעתיד. אחרי שלמדנו לקרוא את הרצף הגנומי במלואו, מהר ובזול יחסית, המשימה הזאת אפשרית יותר מתמיד. כבר להיריון אנחנו יכולים לדגום חומר עוברי בבדיקת 11 בשבוע בבדיקת מי שפיר 17 סיסי שליה, או לעשות זאת בשבוע (בדיקות שגם כך נעשות בחלק גדול מההריונות) – לקחת בדיקת דם רגילה מההורים ולרצף את הגנום שלהם ושל העובר. הריצוף מאפשר לנו לראות האם בשכפול הדנ”א חלה טעות שעלולה להיות קריטית, והאם לעובר יש בעיה גנטית שאין להורים. אנו מתמקדים באותן המחלות הנגרמות על ידי שינוי בודד בגן אחד, ומופיעות באחוז או שניים מכלל הלידות – בין השאר לקות שכלית קשה, אפילפסיה ומחלות ניוון שרירים. תיאורטית, אם כל אישה הרה הייתה עוברת בדיקת ריצוף גנום של העובר והשוואת רצף העובר מול רצף ההורים, היינו יכולים למנוע לידת ילדים עם אלפי מחלות גנטיות קשות. אבל גם אם היה מימון והיענות לבדיקה גנטית רחבה של העובר אצל כל אישה בהיריון, עדיין קיים קושי בפענוח הנתונים: כשאנו קוראים את רצף גנום העובר ומוצאים שינויים רבים, האתגר הוא לאתר בדיוק את השינוי המסוים שגורם למחלה ואינו מייצג רצף תקין. לאחר הלידה קל יותר לגלות שגן מסוים גורם למחלה שאנו רואים בילד. בעובר, לעומת זאת, זה מורכב בהרבה: המידע המתקבל מהאולטרסאונד מוגבל, וקשה יותר לנתח שינויים גנטיים ולהחליט איזה שינוי גורם למחלה ואיזה לא. יותר ויותר נשים מבקשות כיום לעבור את הבדיקה הזאת, שנקראת אקסום טריו, ובה אנו מרצפים את החלק המקודד לחלבונים של גנום האם, האב והעובר. המטרה היא למצוא מחלות גנטיות, אבל לא תמיד זה סיפור של שחור ולבן: לפעמים מוצאים בעיה שלא מוגדרת כקשה מאוד – זה מעלה התלבטות האם המצב מצדיק הפסקת היריון או לא. בחלק

נדע לא רק לטפל במחלות הללו טוב יותר, אלא גם לנבא את המהלך שלהן, ודרך אבחון מולקולרי וגישה מותאמת אישית אף להגיע לריפוי ולמניעת הופעתן בדורות הבאים. מחלות המעי הדלקתיות הן דוגמה למחלות מורכבות השנים 20- המשלבות גורמים גנטיים, סביבתיים ואישיים. ב שינויים גנטיים המעורבים 200- האחרונות נמצאו יותר מ בגרימתן. אם בעבר הן נחשבו בעיקר למחלות יהודיות אשכנזיות, כיום הן נפוצות במוצאים אתנים שונים ובמדינות מתפתחות רבות, ככל הנראה בשל גורמים סביבתיים כמו הרגלי תזונה מערבית, שינויים באורח החיים, סטרס, השפעות על חיידקי המעי וגורמים רבים אחרים. כדי להבין את משמעות השינויים האלה ולדעת לחזות את מהלך המחלה ואת חומרתה, המחקר הרפואי נעזר כיום בפריצות דרך טכנולוגיות שכוללות יכולות אנליטיות מתקדמות של חומר ביולוגי, כישורי מחשוב, למידת מכונה, אלגוריתמיקה ברמה גבוהה והתקדמות ביומולקולרית משמעותית. באמצעות התקדמויות אלו אנו מביטים על (הכוללים מידע גנומי ומידע פונקציונלי ברמת omics נתוני החלבון), על המיקרוביום (הרכב החיידקים בגופנו), על התקווה היא שבעשור הקרוב נצליח להפחית דרמטית את התחלואה במחלות מעי דלקתיות, אולי אפילו עד כדי ריפוי ומניעה, ולהביא בכך בשורה למיליוני חולים ומשפחות מטבוליטים שונים בדם ובצואה ועל אינספור שינויים – ותוך שימוש ביכולות חישוביות, מסוגלים לזהות בעיות ולחפש להן מענה תפור אישית לחולה. במחקר שאנו מובילים בבילינסון ובמחקרים רבים נוספים בעולם, אנחנו מנסים לא רק לטפל בהתקף של מחלה פעילה אלא למנוע התקפים עתידיים ולבלום אפשרות של התפרצות המחלה בשלבים מוקדמים ובאוכלוסיות בסיכון. כבר היום אנו יודעים לזהות באופן מדויק למדי, אילו מהחולים עתידים להיות בסיכון יותר מאחרים. מכך, ניתן לגזור את אסטרטגיית הטיפול ואת סוגי התרופות המומלצות, ולהתאים טיפול אישי ויישומי לחולה תוך שילוב תובנות מהמעבדה הבסיסית ומהחיים הקליניים היומיומיים. החזון הוא שנוכל לנבא לגבי מטופל מסוים את מהלך מחלתו, להתאים את מנגנון התרופה הרלבנטי עבורו, ליישם שימושים חדשים לתרופות קיימות ולחזות כיצד יגיב החולה לתרופה מסוימת, וכך להתאים את מעטפת הטיפול האופטימלי כולל התייחסות אישית לגורמים גנטיים, תזונתיים, סביבתיים ופסיכוסוציאליים. למחקר שאנו מנהלים בבילינסון שותפים מרכזים רפואיים נוספים בארץ, חוקרים מאוניברסיטת תל אביב ואוניברסיטאות מובילות בעולם. החזון שלי הוא שבעשור הקרוב נצליח להפחית דרמטית את התחלואה במחלות מעי דלקתיות ולהביא בשורה ורווחה לחולים שלנו ולמשפחותיהם, כמו  גם למיליוני חולים בעולם.

לגבי שאר בני המשפחה כדי לצמצם סיכון עתידי ככל האפשר. “זה קצת מפחיד, המחשבה שכבחורה צעירה אני כבר עם קוצב לב ותרופות, שיהיה צורך להחליף סוללה כל כמה שנים, ומה יהיה כשארצה ילדים – האם אצטרך הפריה חוץ גופית כדי לחתוך את שרשרת המוטציה”, תוהה דניאלה, ובאותה נשימה מודה לרופאים שהסירו מעליה את האיום. “ההתעקשות של ד”ר הירש והמקצועיות של ד”ר רורמן שחר, החיבור שהם יצרו בין הקרדיולוגיה לגנטיקה כדי לעזור לי, היסודיות של כל הצוות בבילינסון – כל זה כנראה הציל את חיי ואולי גם את אבא ובני משפחה נוספים,  וזה הרי שווה הכול”.

הצלת חיים לא מתרחשת רק בטיפול נמרץ או על שולחן הניתוחים, אלא לפעמים פשוט באבחנה מדויקת. הסיפור , מראה כיצד חדשנות 25 של דניאלה גדג’, תושבת חריש בת רפואית הופכת לרפואה מונעת ברמה הכי קריטית – כזאת שמונעת סיכון למוות פתאומי. דניאלה, כיום סטודנטית לחינוך, הייתה במעקב קרדיאלי מאז לידתה בגלל מום לב מולד. בגיל ארבע וחצי עברה ניתוח לתיקון הפגם, ולאחריו החלה לסבול מהפרעות קצב והולכה חשמלית. “הייתי מתעלפת המון, בעיקר אחרי מאמץ, אבל הרופאים לא מצאו קשר ברור למום. הצמידו לי הולטר נייד, שללו אפילפסיה ובסוף קבעו שהמקור נוירולוגי. בסך הכול חייתי כרגיל. אחרי הצבא עברתי מבית החולים שניידר לבילינסון. מדי פעם הייתי מגיעה למיון בגלל כאבים בחזה, מקבלת משככים ורק בגלל ההיסטוריה שלי השאירו אותי להשגחות”. פצצה מתקתקת – גם בלי תסמינים עם ההתעלפויות דניאלה למדה לחיות, והרופאים הגדירו את התסמינים שלה ככאלה שאינם מסכני חיים ולפיכך גם לא הזדרזו להחליט לגבי קוצב לב. רק לאחר שד”ר רפאל הירש, הקרדיולוג שלה בבילינסון מקבוצת כללית, התעקש על ביצוע בירור גנטי, התגלתה לפתע התמונה האמיתית: מוטציה גנטית שנמצאה אצל דניאלה ושאחראית להפרעות הקצב, היא ‘פצצה מתקתקת’ שעלולה לגרום למותה בכל רגע. “כבר בפגישה ראשונה עם ד”ר הירש הוא דיבר על הסיפור המשפחתי”, מספרת דניאלה. “בת דודתי אכן נולדה עם אותו מום, וגם לאחי, לשני דודים ולסבא יש בעיות בלב – אבל עד אז לא מצאו אצלי קשר בין הדברים”. הקפצה מהטיול לאשפוז ביניים לב , כאשר לקראת ביקורת שגרתית 2020 התפנית קרתה בינואר בבילינסון הוצמד לדניאלה הולטר לשבוע. “הייתי בטיול כשהתקשרו מבית החולים ואמרו לי להגיע עכשיו. לא התרגשתי יותר מדי, אבל ד”ר הירש אמר שהפעם זה שונה ושנגיע ישר לאשפוז ביניים לב”. הבדיקה גילתה הפרעות קצב חדשות, וד”ר הירש התעקש שדניאלה תעבור גם בירור גנטי. עוד באותו יום הגיעה אליה ד”ר נועה רורמן שחר, מומחית בקרדיוגנטיקה מהמכון לגנטיקה בבילינסון, כדי לבצע את הבדיקה. האבחנה הייתה חד-משמעית וקבעה את ההחלטה הטיפולית: להשתיל בליבה של דניאלה קוצב לב ודפיברילטור. חיבור בין הגנטיקה לקרדיולוגיה “אצל דניאלה נמצאה מוטציה בגן שעלולה לגרום למוות פתאומי”, אומרת ד”ר רורמן שחר. “בנינו אילן יוחסין והתחלנו לבדוק גנטית את בני המשפחה”. אבא של דניאלה, אדם בריא לגמרי, נמצא כנשא של הגן והחל במעקב בבילינסון, ובימים אלה נערך בירור

תיאורטית, אם כל אישה הרה שמעוניינת באבחון מחלות גנטיות עתידיות בעובר הייתה עוברת בדיקת אקסום-טריו, היינו יכולים למנוע לידת ילדים עם אלפי מחלות גנטיות

פרופ’ איריס דותן

19 מוסף חדשנות ברפואה 2021

2021 מוסף חדשנות ברפואה 18